由于凍干藥品呈多孔狀、能長(cháng)時(shí)間穩定貯存、并易重新復水而恢復活性，因此冷凍干燥技術(shù)廣泛應用于制備固體蛋白質(zhì)藥物、口服速溶藥物及藥物包埋劑脂質(zhì)體等藥品。從國家藥品監督管理局數據庫得知，目前國內已有注射用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、注射用重組人干擾素α2b、凍干鼠表皮生長(cháng)因子、外用凍干重組人表皮生長(cháng)因子、注射用重組鏈激酶、注射用重組人白介素-2、注射用重組人生長(cháng)激素、注射用A群鏈球菌、注射用重組人干擾素α2b、凍干人凝血因子VⅢ、凍干人纖維蛋白原、jian苯三酚口服凍干片等凍干藥品獲準上市。截止2000年2月，美國FDA已批準的生物技術(shù)藥共計76個(gè)。
　　冷凍干燥技術(shù)zui早于1813年由英國人發(fā)明。1909年Shsckell試驗用該方法對抗毒素、菌種、狂犬病毒及其它生物制品進(jìn)行凍干保存，取得了較好效果。在第二次世界大戰中，對血液制品的大量需求大大刺激了冷凍干燥技術(shù)的發(fā)展，從此該技術(shù)進(jìn)入了工業(yè)應用階段。此后，制冷和真空設備的飛速發(fā)展為快速發(fā)展冷凍干燥技術(shù)提供了強有力的物質(zhì)條件?？茖W(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展和人民群眾對健康保障的需求為藥品冷凍干燥技術(shù)的飛速發(fā)展提供了強大的動(dòng)力，在藥品凍干損傷和保護機理、藥品凍干工藝、藥品冷凍干燥機等方面取得了巨大的成績(jì)。但藥品冷凍干燥技術(shù)是一門(mén)邊緣學(xué)科，需要生物學(xué)、藥學(xué)、制冷、真空和控制等知識的交叉和綜合，因此仍存在亟待解決的問(wèn)題。

中試型凍干機

 藥品冷凍干燥原理及特點(diǎn)
　　藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結束后再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結合水的干燥方法。該過(guò)程主要可分為：藥品準備、預凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個(gè)步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長(cháng)期貯存，需要使用時(shí)，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)：
a) 藥液在凍結前分裝，劑量準確；
b) 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來(lái)；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時(shí)能因缺氧而滅菌或抑制某些細菌的活力；
d) 凍結時(shí)被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔結構而且顏色基本不變；
e) 復水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；
f) 脫水*，適合長(cháng)途運輸和長(cháng)期保存。
　　雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點(diǎn)，但是干燥速率低、干燥時(shí)間長(cháng)、干燥過(guò)程能耗高和干燥設備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點(diǎn)。

藥品凍干損傷和保護機理

   藥品冷凍干燥是一個(gè)多步驟過(guò)程，會(huì )產(chǎn)生多種應力使藥品變性，如低溫應力、凍結應力和干燥應力。其中凍結應力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。
　　因此，為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護劑。它需要具備四個(gè)特性：玻璃化轉變溫度高、吸水性差、結晶率低和不含還原基。
常用的保護劑有如下幾類(lèi)物質(zhì)：
a) 糖類(lèi)/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 無(wú)水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性劑：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
　　由于冷凍干燥過(guò)程存在多種應力損傷，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的，可以分為低溫保護和凍干保護。
低溫保護：目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩定的機理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護劑作用。在有起穩定作用的保護劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內部有較多的水分子和較少的保護劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過(guò)程。蛋白質(zhì)保護劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結過(guò)程中能夠穩定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機理不能*解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時(shí)保護蛋白質(zhì)的現象。
凍干保護：在凍干過(guò)程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機理不再適用。對于凍干保護機理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
　　a) 水替代假說(shuō)。許多研究者認為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結合水通過(guò)氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結。當蛋白質(zhì)在冷凍干燥過(guò)程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結位置不直接暴露在周?chē)h(huán)境中，穩定蛋白質(zhì)的結構，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結構與功能的完整性。
　　b) 玻璃態(tài)假說(shuō)。研究者認為在含保護劑溶液的干燥過(guò)程中，當濃度足夠大且保護劑的結晶不會(huì )發(fā)生時(shí)，保護劑-水混合物就會(huì )玻璃化。研究發(fā)現在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度*，不容易形成結晶，且分子擴散系數很低，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周?chē)?，形成一種在結構上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動(dòng)受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結構的穩定，從而起到保護作用。

　　生產(chǎn)型冷凍干燥機

   目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說(shuō)"，因為可以通過(guò)實(shí)驗檢測到蛋白質(zhì)和保護劑之間的氫鍵，為理論提供證據。事實(shí)上，無(wú)論是"水替代假說(shuō)"還是"玻璃態(tài)假說(shuō)"，它們的基礎都是基于藥液實(shí)現了部分或全部玻璃化凍結。

下期：冷凍干燥工藝優(yōu)化及凍結研究